More Info
KPOP Image Download



  2. ENSIKLOPEDIA
  3. Fulvestrant - Wikipedia bahasa Indonesia, ensiklopedia bebas
Fulvestrant - Wikipedia bahasa Indonesia, ensiklopedia bebas

Fulvestrant

Dari Wikipedia bahasa Indonesia, ensiklopedia bebas
Fulvestrant
Nama sistematis (IUPAC)
(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-metil-7-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentilsulfinil)nonil]-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dekahidrosiklopenta[a]fenantrena-3,17-diol
Data klinis
Nama dagang Avestrant, dll
AHFS/Drugs.com monograph
MedlinePlus a607031
Data lisensi US Daily Med:pranala
Kat. kehamilan D(AU)
Status hukum Harus dengan resep dokter (S4) (AU) POM (UK) ℞-only (US) ℞ Preskripsi saja
Rute Intramuskular
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas Rendah[1]
Ikatan protein 99%[1]
Metabolisme Hidroksilasi, konjugasi (glukuronidasi, sulfasi)[1]
Waktu paruh IM: 40–50 hari[1]
Pengenal
Nomor CAS 129453-61-8 YaY
Kode ATC L02BA03
PubChem CID 104741
Ligan IUPHAR 1015
DrugBank DB00947
ChemSpider 94553 N
UNII 22X328QOC4 YaY
KEGG D01161 N
ChEBI CHEBI:31638 N
ChEMBL CHEMBL1358 N
Sinonim ICI-182780; ZD-182780; ZD-9238; 7α-[9-[(4,4,5,5,5-Pentafluoropentil)-sulfinil]nonil]estra-1,3,5(10)-triena-3,17β-diol
Data kimia
Rumus C32H47F5O3S 

  • InChI=1S/C32H47F5O3S/c1-30-17-15-26-25-12-11-24(38)21-23(25)20-22(29(26)27(30)13-14-28(30)39)10-7-5-3-2-4-6-8-18-41(40)19-9-16-31(33,34)32(35,36)37/h11-12,21-22,26-29,38-39H,2-10,13-20H2,1H3/t22-,26-,27+,28+,29-,30+,41?/m1/s1
    Key:VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N

Fulvestrant adalah obat antiestrogenik yang digunakan untuk mengobati kanker payudara metastasis reseptor hormon (HR)-positif pada wanita pascamenopause dengan perkembangan penyakit serta kanker payudara lanjut HR-positif, HER2-negatif dalam kombinasi dengan abemasiklib atau palbosiklib pada wanita dengan perkembangan penyakit setelah terapi endokrin.[2] Obat ini diberikan melalui suntikan ke otot.[3]

Fulvestrant adalah pendegradasi reseptor estrogen selektif (SERD) dan merupakan yang pertama di kelasnya yang disetujui. Obat ini bekerja dengan mengikat reseptor estrogen dan membuatnya tidak stabil, sehingga menyebabkan proses degradasi protein normal sel menghancurkannya.[4]

Fulvestrant disetujui untuk penggunaan medis di Amerika Serikat pada tahun 2002.[5]

Sejarah

Fulvestrant adalah degradasi reseptor estrogen selektif pertama yang disetujui.[4] Obat ini disetujui di Amerika Serikat pada tahun 2002[2] dan di Uni Eropa pada tahun 2004.[6]

Kegunaan medis

Kanker Payudara

Fulvestrant digunakan untuk pengobatan kanker payudara metastasis positif reseptor hormon atau penyakit lokal lanjut yang tidak dapat direseksi pada wanita pascamenopause; obat ini diberikan melalui suntikan. Sebuah tinjauan Cochrane tahun 2017 menemukan bahwa obat ini sama aman dan efektifnya dengan terapi endokrin lini pertama atau lini kedua.[3]

Obat ini juga digunakan untuk mengobati kanker payudara stadium lanjut atau metastasis ER-positif dan HER2-negatif dalam kombinasi dengan abemasiklib atau palbosiklib pada wanita dengan progresi penyakit setelah terapi endokrin lini pertama.[2]

Karena obat ini memiliki struktur kimia yang mirip dengan estrogen, obat ini dapat berinteraksi dengan imunoasai untuk konsentrasi estradiol darah dan menunjukkan hasil peningkatan yang salah.[7][8][9] Hal ini dapat menyebabkan penghentian pengobatan secara tidak tepat.[7]

Pubertas dini

Fulvestrant telah digunakan dalam pengobatan pubertas prekoks perifer pada anak perempuan dengan sindrom McCune–Albright.[10][11][12]

Kontraindikasi

Fulvestrant tidak boleh digunakan pada wanita dengan gagal ginjal atau yang sedang hamil.[2][6]

Efek samping

Efek samping yang sangat umum (terjadi pada lebih dari 10% orang) meliputi mual, reaksi di tempat suntikan, kelemahan, dan peningkatan transaminase. Efek samping yang umum (antara 1% dan 10%) meliputi infeksi saluran kemih, reaksi hipersensitivitas, kehilangan nafsu makan, sakit kepala, gumpalan darah di pembuluh darah vena, hot flash, muntah, diare, peningkatan bilirubin, ruam, dan nyeri punggung.[6] Dalam uji klinis besar, insidensi tromboemboli vena (VTE) dengan fulvestrant adalah 0,9%.[2]

Farmakologi

Farmakodinamik

Fulvestrant adalah antiestrogen yang bertindak sebagai antagonis reseptor estrogen (ER) dan juga sebagai pendegradasi reseptor estrogen selektif (SERD). Fulvestrant bekerja dengan mengikat reseptor estrogen dan membuatnya lebih hidrofobik, yang membuat reseptor tersebut tidak stabil dan salah melipat, yang pada gilirannya menyebabkan proses normal di dalam sel untuk mendegradasinya.[4]

Selain aktivitas antiestrogeniknya, fulvestrant merupakan agonis reseptor estrogen berpasangan protein G (GPER), meskipun dengan afinitas yang relatif rendah (10–100 nM, relatif terhadap 3–6 nM untuk estradiol).[13][14][15][16][17]

Farmakokinetik

Fulvestrant setelah injeksi intramuskular diserap secara perlahan dan kadar maksimal (Cmax) tercapai setelah rata-rata 5 hari dengan rentang 2 hingga 19 hari.[18] Waktu paruh eliminasi fulvestrant dengan injeksi intramuskular adalah 40 hingga 50 hari.[19][2] Waktu paruh ini 40 kali lebih lama daripada waktu paruh fulvestrant dengan injeksi intravena, yang menunjukkan bahwa waktu paruhnya yang panjang dengan injeksi intramuskular disebabkan oleh absorpsi yang lambat dari tempat injeksi.[18] Kadar fulvestrant dengan 500 mg/bulan melalui injeksi intramuskular (dan dosis muatan tambahan 500 mg tunggal pada hari ke-15 terapi) pada wanita pascamenopause dengan kanker payudara lanjut adalah 25,1 ng/mL (25.100 pg/mL) pada puncak; 28 ng/mL (28.000 pg/mL) pada palung dengan dosis tunggal; 28 ng/mL (28.000 pg/mL) pada puncak; dan 12,2 ng/mL (12.200 pg/mL) pada palung setelah beberapa dosis pada kondisi stabil.[2]

Fulvestrant tidak melewati sawar darah otak pada hewan dan mungkin juga tidak pada manusia.[20][21][22] Dengan demikian, tidak ada efek fulvestrant pada fungsi otak yang telah diamati dalam penelitian klinis atau praklinis.[21][22] Fulvestrant sangat terikat (99%) dengan protein plasma.[19][2] Fulvestrant terikat dengan lipoprotein densitas sangat rendah, lipoprotein densitas rendah, dan lipoprotein densitas tinggi, tetapi tidak dengan globulin pengikat hormon seks.[19]

Fulvestrant tampaknya dimetabolisme melalui jalur yang sama dengan steroid endogen; CYP3A4 mungkin terlibat, tetapi jalur non-sitokrom P450 tampaknya lebih penting. Fulvestrant tidak menghambat enzim sitokrom P450 apa pun. Eliminasinya hampir seluruhnya melalui feses.[6]

Fulvestrant dapat membentuk agregat koloid pada rentang konsentrasi tertentu, dan ini dapat membatasi aktivitasnya serta menghasilkan kurva konsentrasi-respons berbentuk lonceng.[23][24][25]

Kimia

Fulvestrant, juga dikenal sebagai 7α-[9-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentil)sulfinil]nonil]estradiol, adalah steroid estrana sintetis dan turunan estradiol. Gugus alkil-sulfinil ditambahkan ke ligan reseptor estrogen endogen.[4]

Obat ini ditemukan melalui perancangan obat rasional, tetapi dipilih untuk pengembangan lebih lanjut melalui skrining fenotipik.[26]

Masyarakat dan budaya

Perpanjangan Paten

Paten asli untuk Faslodex berakhir pada Oktober 2004. Obat-obatan yang tunduk pada tinjauan regulasi pra-pemasaran memenuhi syarat untuk perpanjangan paten, dan karena alasan ini AstraZeneca mendapatkan perpanjangan paten hingga Desember 2011.[27][28] AstraZeneca telah mengajukan paten-paten selanjutnya. Versi generik Faslodex telah disetujui oleh FDA. Namun, ini tidak berarti bahwa produk tersebut akan tersedia secara komersial, mungkin karena paten obat dan/atau eksklusivitas obat.[29] Paten selanjutnya untuk Faslodex berakhir pada Januari 2021.[30] Atossa Genetics memiliki paten untuk pemberian fulvestrant ke dalam payudara melalui mikrokateter yang ditemukan oleh Susan Love.[31]

Penelitian

Fulvestrant telah diteliti untuk kanker endometrium, tetapi hasilnya tidak menjanjikan, dan pada tahun 2016 pengembangan untuk penggunaan ini dihentikan.[32]

Karena fulvestrant tidak dapat diberikan secara oral, upaya telah dilakukan untuk mengembangkan obat SERD yang dapat diminum, termasuk brilanestrant dan elasestrant. Keberhasilan klinis fulvestrant juga mendorong upaya untuk menemukan dan mengembangkan kelas obat paralel dari degradasi reseptor androgen selektif (SARDs).[4]

ZB716, atau asam fulvestrant-3-boronat, adalah bakal obat oral dari fulvestrant yang sedang dikembangkan.[33][34][35]

Bentuk yang tersedia

Fulvestrant tersedia dalam larutan minyak jarak yang juga mengandung alkohol, benzil alkohol, dan benzil benzoat. Fulvestrant tersedia dalam konsentrasi 250 mg/5 mL.[2]

Referensi

  1. ^ a b c d Dörwald, Florencio Zaragoza (4 February 2013). Lead Optimization for Medicinal Chemists: Pharmacokinetic Properties of Functional Groups and Organic Compounds. John Wiley & Sons. hlm. 486–. ISBN 978-3-527-64565-7. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 12 January 2023. Diakses tanggal 20 May 2018.
  2. ^ a b c d e f g h i "Faslodex- fulvestrant injection". DailyMed. 25 September 2020. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 11 December 2023. Diakses tanggal 24 May 2024.
  3. ^ a b Lee CI, Goodwin A, Wilcken N (January 2017). "Fulvestrant for hormone-sensitive metastatic breast cancer". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 1 (1): CD011093. doi:10.1002/14651858.CD011093.pub2. PMC 6464820. PMID 28043088.
  4. ^ a b c d e Lai AC, Crews CM (February 2017). "Induced protein degradation: an emerging drug discovery paradigm". Nature Reviews. Drug Discovery. 16 (2): 101–114. doi:10.1038/nrd.2016.211. PMC 5684876. PMID 27885283.
  5. ^ "Fulvestrant". The American Society of Health-System Pharmacists. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 2 February 2017. Diakses tanggal 8 January 2017.
  6. ^ a b c d "Faslodex 250 mg solution for injection - Summary of Product Characteristics". UK Electronic Medicines Compendium. 21 July 2016. Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 10 October 2021. Diakses tanggal 25 January 2017.
  7. ^ a b "Estradiol immunoassays – interference from the drug fulvestrant (Faslodex®) may cause falsely elevated estradiol results Medical safety alert - GOV.UK" (dalam bahasa Inggris). UK Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. 24 March 2016. Diarsipkan dari asli tanggal 19 July 2017. Diakses tanggal 2 May 2016.
  8. ^ Owen LJ, Monaghan PJ, Armstrong A, Keevil BG, Higham C, Salih Z, Howell S (February 2019). "Oestradiol measurement during fulvestrant treatment for breast cancer". Br J Cancer. 120 (4): 404–406. doi:10.1038/s41416-019-0378-9. PMC 6461991. PMID 30679781.
  9. ^ Samuel E, Chiang C, Jennens R, Faulkner D, Francis PA (February 2020). "Fulvestrant falsely elevates oestradiol levels in immunoassays in postmenopausal women with breast cancer". Eur J Cancer. 126: 104–105. doi:10.1016/j.ejca.2019.10.015. PMID 31927211. S2CID 210166996.
  10. ^ Fuqua JS (June 2013). "Treatment and outcomes of precocious puberty: an update". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 98 (6): 2198–207. doi:10.1210/jc.2013-1024. PMID 23515450.
  11. ^ Zacharin M (May 2019). "Disorders of Puberty: Pharmacotherapeutic Strategies for Management". Pediatric Pharmacotherapy. Handbook of Experimental Pharmacology. Vol. 261. Springer. hlm. 507–538. doi:10.1007/164_2019_208. ISBN 978-3-030-50493-9. PMID 31144045. S2CID 169040406.
  12. ^ Sims EK, Garnett S, Guzman F, Paris F, Sultan C, Eugster EA (September 2012). "Fulvestrant treatment of precocious puberty in girls with McCune-Albright syndrome". International Journal of Pediatric Endocrinology. 2012 (1) 26. doi:10.1186/1687-9856-2012-26. PMC 3488024. PMID 22999294.
  13. ^ Prossnitz ER, Arterburn JB (July 2015). "International Union of Basic and Clinical Pharmacology. XCVII. G Protein-Coupled Estrogen Receptor and Its Pharmacologic Modulators". Pharmacol. Rev. 67 (3): 505–40. doi:10.1124/pr.114.009712. PMC 4485017. PMID 26023144.
  14. ^ Thomas P, Pang Y, Filardo EJ, Dong J (February 2005). "Identity of an estrogen membrane receptor coupled to a G protein in human breast cancer cells". Endocrinology. 146 (2): 624–32. doi:10.1210/en.2004-1064. PMID 15539556.
  15. ^ Prossnitz ER, Barton M (August 2011). "The G-protein-coupled estrogen receptor GPER in health and disease". Nat Rev Endocrinol. 7 (12): 715–26. doi:10.1038/nrendo.2011.122. PMC 3474542. PMID 21844907.
  16. ^ Prossnitz ER, Barton M (May 2014). "Estrogen biology: new insights into GPER function and clinical opportunities". Mol. Cell. Endocrinol. 389 (1–2): 71–83. doi:10.1016/j.mce.2014.02.002. PMC 4040308. PMID 24530924.
  17. ^ Barton M (August 2012). "Position paper: The membrane estrogen receptor GPER--Clues and questions". Steroids. 77 (10): 935–42. doi:10.1016/j.steroids.2012.04.001. PMID 22521564. S2CID 35909008.
  18. ^ a b Robertson JF, Harrison M (March 2004). "Fulvestrant: pharmacokinetics and pharmacology". Br J Cancer. 90 (Suppl 1): S7–10. doi:10.1038/sj.bjc.6601630. PMC 2750771. PMID 15094758.
  19. ^ a b c Croxtall JD, McKeage K (February 2011). "Fulvestrant: a review of its use in the management of hormone receptor-positive metastatic breast cancer in postmenopausal women". Drugs. 71 (3): 363–80. doi:10.2165/11204810-000000000-00000. PMID 21319872. S2CID 249870430.
  20. ^ Robertson JF (November 2001). "ICI 182,780 (Fulvestrant)--the first oestrogen receptor down-regulator--current clinical data". Br. J. Cancer. 85 (Suppl 2): 11–4. doi:10.1054/bjoc.2001.1982 (tidak aktif 12 July 2025). PMC 2375169. PMID 11900210. Pemeliharaan CS1: DOI nonaktif per Juli 2025 (link)
  21. ^ a b Howell A, Abram P (2005). "Clinical development of fulvestrant ("Faslodex")". Cancer Treat. Rev. 31 (Suppl 2): S3–9. doi:10.1016/j.ctrv.2005.08.010. PMID 16198055.
  22. ^ a b Bundred N, Howell A (April 2002). "Fulvestrant (Faslodex): current status in the therapy of breast cancer". Expert Rev Anticancer Ther. 2 (2): 151–60. doi:10.1586/14737140.2.2.151. PMID 12113237. S2CID 20294814.
  23. ^ Ganesh AN, Donders EN, Shoichet BK, Shoichet MS (April 2018). "Colloidal aggregation: from screening nuisance to formulation nuance". Nano Today. 19: 188–200. doi:10.1016/j.nantod.2018.02.011. PMC 6150470. PMID 30250495.
  24. ^ Ganesh AN, Aman A, Logie J, Barthel BL, Cogan P, Al-Awar R, Koch TH, Shoichet BK, Shoichet MS (April 2019). "Colloidal Drug Aggregate Stability in High Serum Conditions and Pharmacokinetic Consequence". ACS Chem Biol. 14 (4): 751–757. doi:10.1021/acschembio.9b00032. PMC 6474797. PMID 30840432.
  25. ^ Owen SC, Doak AK, Ganesh AN, Nedyalkova L, McLaughlin CK, Shoichet BK, Shoichet MS (March 2014). "Colloidal drug formulations can explain "bell-shaped" concentration-response curves". ACS Chem Biol. 9 (3): 777–84. doi:10.1021/cb4007584. PMC 3985758. PMID 24397822.
  26. ^ Moffat JG, Rudolph J, Bailey D (August 2014). "Phenotypic screening in cancer drug discovery - past, present and future". Nature Reviews. Drug Discovery. 13 (8): 588–602. doi:10.1038/nrd4366. PMID 25033736. S2CID 5964541.
  27. ^ Patent Term Extensions Diarsipkan 8 January 2015 di Wayback Machine. The United States Patent and Trademark Office.
  28. ^ Determination of Regulatory Review Period for Purposes of Patent Extension; FASLODEX Diarsipkan 1 November 2021 di Wayback Machine. A Notice by the Food and Drug Administration on 17 April 2003
  29. ^ Generic Faslodex Availability Diarsipkan 31 July 2017 di Wayback Machine., Drugs.COM
  30. ^ Pink Ribbon Blues: How Breast Cancer Culture Undermines Women's Health Diarsipkan 19 September 2023 di Wayback Machine. By Gayle A. Sulik, Oxford University Press (Oct. 2010)
  31. ^ US granted 6638727, Hung DT, Love S, "Methods for identifying treating or monitoring asymptomatic patients for risk reduction or therapeutic treatment of breast cancer", dikeluarkan tanggal 28 October 2003, diberikan kepada Cytyc Health Corp 
  32. ^ Battista MJ, Schmidt M (2016). "Fulvestrant for the treatment of endometrial cancer". Expert Opinion on Investigational Drugs. 25 (4): 475–83. doi:10.1517/13543784.2016.1154532. PMID 26882357. S2CID 207477738.
  33. ^ Ahmad, I., Mathew, S., & Rahman, S. (2020). Recent progress in selective estrogen receptor downregulators (SERDs) for the treatment of breast cancer. RSC Medicinal Chemistry, 11(4), 438–454. https://doi.org/10.1039/C9MD00570F
  34. ^ Liu J, Zheng S, Akerstrom VL, Yuan C, Ma Y, Zhong Q, Zhang C, Zhang Q, Guo S, Ma P, Skripnikova EV, Bratton MR, Pannuti A, Miele L, Wiese TE, Wang G (2016). "Fulvestrant-3 Boronic Acid (ZB716): An Orally Bioavailable Selective Estrogen Receptor Downregulator (SERD)". J. Med. Chem. 59 (17): 8134–40. doi:10.1021/acs.jmedchem.6b00753. PMC 5499704. PMID 27529700.
  35. ^ "ClinicalTrials.gov: NCT04669587". Diarsipkan dari versi aslinya tanggal 1 November 2021. Diakses tanggal 4 January 2021.
Best Rank
More Recommended Articles