More Info
KPOP Image Download



  2. ENSIKLOPEDIA
  3. Fisostigmin - Wikipedia bahasa Indonesia, ensiklopedia bebas
Fisostigmin - Wikipedia bahasa Indonesia, ensiklopedia bebas

Fisostigmin

Dari Wikipedia bahasa Indonesia, ensiklopedia bebas
Fisostigmin
Nama sistematis (IUPAC)
(3aS,8aR)-1,3a,8-Trimetil-1,2,3,3a,8,8a-heksahidropirolo[2,3-b]indol-5-il metilkarbamat
Data klinis
Nama dagang Antilirium, dll
AHFS/Drugs.com monograph
Kat. kehamilan C(AU) C(US)
Status hukum ℞-only (US)
Rute intravena, intramuskular, oftalmik
Data farmakokinetik
Metabolisme Metabolit mayor: Eserolin
Pengenal
Nomor CAS 57-47-6 YaY
Kode ATC S01EB05 V03AB19
PubChem CID 5983
Ligan IUPHAR 6598
DrugBank DB00981
ChemSpider 5763 YaY
UNII 9U1VM840SP YaY
KEGG D00196 YaY
ChEBI CHEBI:27953 YaY
ChEMBL CHEMBL94 YaY
Data kimia
Rumus C15H21N3O2 
SMILES eMolecules & PubChem

  • InChI=1S/C15H21N3O2/c1-15-7-8-17(3)13(15)18(4)12-6-5-10(9-11(12)15)20-14(19)16-2/h5-6,9,13H,7-8H2,1-4H3,(H,16,19)/t13-,15+/m1/s1 YaY
    Key:PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N YaY

Fisostigmin (juga dikenal sebagai eserin dari éséré, nama Afrika Barat untuk tumbuhan Physostigma venenosum) adalah alkaloid parasimpatomimetik yang sangat toksik, khususnya penghambat kolinesterase reversibel. Zat ini terdapat secara alami pada Physostigma venenosum dan buah pohon Manchineel.

Zat kimia ini disintesis untuk pertama kalinya pada tahun 1935 oleh Percy Lavon Julian dan Josef Pikl. Zat ini tersedia di AS dalam bentuk eserin salisilat dan eserin sulfat. Saat ini, fisostigmin paling umum digunakan untuk nilai pengobatannya. Namun, sebelum ditemukan oleh Sir Robert Christison pada tahun 1846, zat ini jauh lebih umum digunakan sebagai racun penangkal. Aplikasi medis positif dari obat ini pertama kali disarankan dalam tesis akhir pemenang medali emas Thomas Richard Fraser di Universitas Edinburgh pada tahun 1862.[1]

Sejarah

Kacang Calabar

Suku Efik yang tinggal di Negara Bagian Cross River dan suku Ibibio di Negara Bagian Akwa Ibom, yang sekarang berada di selatan-selatan Nigeria, adalah yang pertama kali bersentuhan dengan fisostigmin, bahan aktif dalam kacang Calabar.[2] Kacang Calabar, atau kacang cincang, sangat umum dalam budaya Efik sebagai racun cobaan. Orang-orang yang dituduh melakukan sihir akan meminum ekstrak kacang tersebut yang berwarna putih susu, yang dibuat dengan menghancurkan kacang tersebut dalam lumpang dan merendam sisa-sisanya dalam air. Jika terdakwa meninggal, hal itu dianggap sebagai bukti penggunaan sihir mereka. Jika mereka hidup, biasanya karena memuntahkan racun tersebut, maka mereka dinyatakan tidak bersalah dan dibebaskan.[3]

Penemuan pengobatan Barat

Pada tahun 1846, para misionaris Eropa tiba di tempat yang disebut sebagai Calabar Tua, yang sekarang menjadi bagian dari Nigeria. Para misionaris ini menulis tentang penggunaan kacang Calabar sebagai uji sihir. Kacang-kacangan ini akhirnya dibawa kembali ke Skotlandia, tempat asal para misionaris ini, di mana pada tahun 1855 Robert Christison, seorang ahli toksikologi, menguji toksisitas racun tersebut pada dirinya sendiri dengan memakan satu kacang. Ia selamat dan mendokumentasikan pengalaman tersebut. Kacang ini dipelajari sepanjang tahun 1860-an oleh beberapa ilmuwan Edinburgh yang berbeda, termasuk Douglas Argyll Robertson yang menulis makalah tentang penggunaan ekstrak kacang Calabar pada mata dan merupakan orang pertama yang menggunakannya sebagai obat, dan Thomas Richard Fraser, yang meneliti cara terbaik untuk mengekstrak zat aktifnya, yang kemudian diketahui sebagai fisostigmin. Fraser juga mempelajari antagonisme antara fisostigmin dan atropin dengan sangat ketat, pada saat konsep antagonisme memiliki sedikit atau tidak ada dukungan eksperimental. Penelitian Fraser masih menjadi dasar pengetahuan saat ini tentang interaksi antara atropin dan fisostigmin pada banyak dosis yang berbeda dan spesifik.[4] Penggunaan pertama fisostigmin sebagai pengobatan untuk glaukoma adalah oleh Ludwig Laqueur pada tahun 1876. Laqueur sendiri menderita glaukoma, sehingga seperti halnya Christison ia juga bereksperimen pada dirinya sendiri, meskipun Laqueur jauh lebih ilmiah dan metodis dalam pengobatan pada dirinya sendiri.

Pada tahun 1920-an, Otto Loewi menentukan mekanisme biomekanika untuk efek fisostigmin pada tubuh. Loewi mempelajari bagaimana tindakan yang sekarang kita anggap dikendalikan oleh sistem saraf parasimpatis, diarahkan oleh zat kimia. Selama penelitiannya, Loewi menemukan asetilkolina dan bahwa fisostigmin bekerja dengan mencegah penghambatan asetilkolina. Pada tahun 1936, Loewi dianugerahi Hadiah Nobel atas karyanya dalam menemukan asetilkolina dan pemancar kimia biologis.

Penemuan penting lainnya seputar fisostigmin dilakukan di Universitas Edinburgh pada tahun 1925. Edgar Stedman dan George Barger menentukan struktur fisostigmin menggunakan metode yang disebut degradasi kimia. Pada tahun 1935, Percy Lavon Julian kemudian menjadi orang pertama yang mensintesis fisostigmin. Ilmuwan Inggris Robert Robinson juga sedang meneliti sintesis fisostigmin, tetapi yang mengejutkan, Julian selaku seorang ilmuwan yang relatif tidak dikenal pada saat itu, adalah orang yang berhasil.[3]

Pada tahun 1934, ketika bekerja di Rumah Sakit St Alfege di London, Dr Mary Walker menemukan bahwa suntikan subkutan fisostigmin dapat membalikkan sementara kelemahan otot yang ditemukan pada pasien dengan miastenia gravis. Dia telah mencatat bahwa gejala dan tanda miastenia mirip dengan yang ditemukan pada keracunan curare, dan fisostigmin digunakan sebagai penawar keracunan curare pada saat itu.[5] Artikelnya yang menjelaskan kasus pertama miastenia gravis yang berhasil diobati dengan fisostigmin diterbitkan di The Lancet pada bulan Juni 1934.[6]

Kegunaan medis

Fisostigmin, suatu penghambat asetilkolinesterase, dapat digunakan untuk mengobati glaukoma dan pengosongan lambung yang tertunda. Karena meningkatkan transmisi sinyal asetilkolina di otak dan dapat melewati sawar darah otak, fisostigmin salisilat digunakan untuk mengobati keracunan antikolinergik (yaitu, keracunan oleh zat yang mengganggu transmisi sinyal asetilkolina seperti atropin, skopolamin, dan overdosis obat antikolinergik lainnya).[7] Fisostigmin juga digunakan untuk membalikkan pemblokiran neuromuskular. Fisostigmin adalah penawar pilihan untuk keracunan kecubung pendek. Fisostigmin juga merupakan penawar untuk keracunan Atropa bella-donna, sama seperti untuk atropin.[8] Obat ini juga telah digunakan sebagai penawar racun GHB,[9] tetapi kurang efektif dan sering menyebabkan toksisitas tambahan, sehingga tidak direkomendasikan sebagai pengobatan.[10] Obat ini juga dapat digunakan sebagai antidot dimenhidrinat atau difenhidramin.[11]

Obat ini telah terbukti meningkatkan daya ingat jangka panjang,[12] dan pernah dieksplorasi sebagai terapi untuk penyakit Alzheimer, tetapi dalam uji klinis tidak terbukti memberikan manfaat yang meyakinkan, dan menyebabkan efek samping sedang hingga berat yang sangat umum seperti mual, muntah, diare, kehilangan nafsu makan, sakit perut, dan tremor, sehingga mengakibatkan tingkat sakau yang tinggi.[13] Tolerabilitas fisostigmin yang buruk menyebabkan penggunaannya ditinggalkan dan digantikan oleh penghambat asetilkolinesterase yang lebih baru, tiga di antaranya saat ini digunakan: donepezil, galantamin, dan rivastigmin.[14] Baru-baru ini, fisostigmin mulai digunakan dalam pengobatan hipotensi ortostatik.

Fisostigmin dapat melawan GHB dengan menghasilkan keadaan terangsang yang tidak spesifik. Namun, tidak cukup bukti ilmiah yang menunjukkan bahwa fisostigmin dapat mengobati toksisitas GHB dengan tepat. Lebih jauh lagi, dosis GHB yang lebih rendah menghasilkan aksi yang lebih kuat pada reseptor GHB daripada pada reseptor GABAB, menghasilkan efek stimulasi yang akan bertindak sinergis dengan fisostigmin dan menghasilkan hiperstimulasi ketika kadar darah GHB mulai turun.

Fisostigmin juga memiliki kegunaan lain yang diusulkan: ia dapat membalikkan efek samping yang tidak diinginkan dari benzodiazepin seperti diazepam, juga mengurangi kecemasan dan ketegangan.[15]

Farmakologi

Fisostigmin bekerja dengan mengganggu metabolisme asetilkolina. Obat ini merupakan penghambat reversibel asetilkolinesterase, enzim yang bertanggung jawab atas pemecahan asetilkolina di celah sinaptik sambungan neuromuskular.[16] Fisostigmin secara tidak langsung menstimulasi reseptor asetilkolina nikotinik dan muskarinik. Fisostigmin memiliki LD50 sebesar 3 mg/kg pada mencit.

Bioaktivitas

Fisostigmin berfungsi sebagai penghambat asetilkolinesterase. Mekanisme kerjanya adalah mencegah hidrolisis asetilkolina oleh asetilkolinesterase pada tempat transmisi asetilkolina.[17] Penghambatan ini meningkatkan efek asetilkolina, sehingga bermanfaat untuk pengobatan gangguan kolinergik dan miastenia gravis. Baru-baru ini, fisostigmin telah digunakan untuk meningkatkan daya ingat pasien Alzheimer karena aktivitas antikolinesterasenya yang kuat.[18] Namun, bentuk garamnya yakni fisostigmin salisilat, memiliki bioavailabilitas yang buruk.[19]

Fisostigmin juga memiliki fungsi miotik, yang menyebabkan konstriksi pupil. Fisostigmin bermanfaat dalam mengobati midriasis. Fisostigmin juga meningkatkan aliran keluar humor akuos di mata, sehingga bermanfaat dalam pengobatan glaukoma.[20]

Efek samping

Overdosis dapat menyebabkan sindrom kolinergik. Efek samping lainnya dapat meliputi mual, muntah, diare, anoreksia, pusing, sakit kepala, sakit perut, berkeringat, dispepsia, dan sawan.[21] Gugus fungsi karbamat mudah terhidrolisis dalam air dan dalam kondisi tubuh. Metabolit yang terbentuk dari fisostigmin dan beberapa alkaloid lain (misalnya simserin) adalah eserolin, yang menurut penelitian mungkin bersifat neurotoksik bagi manusia.[22] Kematian dapat terjadi dengan cepat setelah overdosis akibat henti napas dan kelumpuhan jantung.

Sintesis

Sintesis total pertama fisostigmin
Julian & Pikl (1935)

Fisostigmin memiliki dua stereosente, dua karbon tempat cincin beranggota lima bergabung, sehingga setiap upaya sintesis total harus memperhatikan perolehan stereoisomer yang tepat. 71 sintesis fisostigmin menghasilkan 33 campuran rasemat dan 38 produk dari satu enantiomer. Sintesis total pertama fisostigmin dicapai oleh Julian dan Pikl pada tahun 1935.[23] Tujuan utama sintesis fisostigmin formal Julian adalah untuk menyiapkan senyawa kunci (L)-eserolina (senyawa 10 pada diagram di samping), yang konversinya menjadi fisostigmin akan mudah. Dalam salah satu karya awalnya[24] Julian mensintesis cincin fisostigmin dari 1-metil-3-formil-oksindol sebagai bahan awal, yang ditemukan oleh Paul Friedländer. Namun, bahan awal tersebut mahal, dan reduksi nitril menjadi amina (mirip dengan reaksi senyawa 6 untuk menghasilkan senyawa 7 dalam diagram) dengan natrium dan alkohol tidak menghasilkan hasil yang baik. Dalam karya keduanya Studies in the Indole Series III, ia telah meningkatkan hasil amina dari nitril secara signifikan dengan menggunakan paladium dan hidrogen. Meskipun ia berhasil dalam sintesis senyawa target, rute tersebut memiliki beberapa kelemahan. Pertama, resolusi kimia senyawa 8 tidak dapat diandalkan, dan resolusi kimia ''rac''-eseretola menghasilkan produk yang murni secara optik hanya setelah delapan rekristalisasi garam tartratnya. Kedua, aminasi reduktif yang berlangsung dari senyawa 8 ke senyawa 9 membutuhkan sejumlah besar Na. Sejak penelitian awal ini, banyak kelompok lain telah menggunakan berbagai pendekatan untuk membangun sistem cincin dan memamerkan metode sintesis baru.

Biosintesis

Biosintesis fisostigmin diusulkan dari metilasi triptamin dan pasca-heterosiklisasi yang dikatalisis oleh enzim yang tidak diketahui:[25]

Physostigmine proposed biosynthesis
Physostigmine proposed biosynthesis

Referensi

  1. ^ Doyle D (January 2009). "Sir Thomas Richard Fraser (1841–1920)" (PDF). JR Coll Physicians Edinb. 39: 283.
  2. ^ Roberts MF, Wink M (1998). Alkaloids: Biochemistry, Ecology, and Medicinal Applications. Plenum Press. hlm. 38. ISBN 978-1-4419-3263-1.
  3. ^ a b Scheindlin S (February 2010). "Episodes in the story of physostigmine". Molecular Interventions. 10 (1): 4–10. doi:10.1124/mi.10.1.1. PMID 20124558.
  4. ^ Proudfoot A (2006). "The early toxicology of physostigmine: a tale of beans, great men and egos". Toxicological Reviews. 25 (2): 99–138. doi:10.2165/00139709-200625020-00004. PMID 16958557. S2CID 28243177.
  5. ^ Johnston JD, Houston B (Autumn 2002). "Dr Mary Walker – A Pioneer in the Treatment of Myasthenia Gravis". MGA News. UK: The Myasthenia Gravis Association. Diarsipkan dari asli tanggal 5 September 2008. Diakses tanggal 23 November 2008.
  6. ^ Walker MB (1934). "Treatment of myasthenia gravis with physostigmine". Lancet. 1 (5779): 1200–1201. doi:10.1016/S0140-6736(00)94294-6.
  7. ^ Moore PW, Rasimas JJ, Donovan JW (March 2015). "Physostigmine is the antidote for anticholinergic syndrome". Journal of Medical Toxicology. 11 (1): 159–160. doi:10.1007/s13181-014-0442-z. PMC 4371033. PMID 25339374.
  8. ^ Potter SO (1893). A Handbook of Materia Medica, Pharmacy and Therapeutics. London: P. Blakiston's. hlm. 53.
  9. ^ Traub SJ, Nelson LS, Hoffman RS (2002). "Physostigmine as a treatment for gamma-hydroxybutyrate toxicity: a review". Journal of Toxicology. Clinical Toxicology. 40 (6): 781–787. doi:10.1081/CLT-120015839. PMID 12475191. S2CID 11134665.
  10. ^ Zvosec DL, Smith SW, Litonjua R, Westfal RE (2007). "Physostigmine for gamma-hydroxybutyrate coma: inefficacy, adverse events, and review". Clinical Toxicology. 45 (3): 261–265. doi:10.1080/15563650601072159. PMID 17453877. S2CID 39337739.
  11. ^ Scharman EJ, Erdman AR, Wax PM, Chyka PA, Caravati EM, Nelson LS, et al. (19 January 2006). "Diphenhydramine and dimenhydrinate poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management". Clinical Toxicology. 44 (3): 205–223. doi:10.1080/15563650600585920. PMID 16749537. S2CID 702353.
  12. ^ Christodoulou C, MacAllister WS, McLinskey NA, Krupp LB (2008). "Treatment of cognitive impairment in multiple sclerosis: is the use of acetylcholinesterase inhibitors a viable option?". CNS Drugs. 22 (2): 87–97. doi:10.2165/00023210-200822020-00001. PMID 18193921. S2CID 37820092.
  13. ^ Coelho F, Birks J (2001). "Physostigmine for Alzheimer's disease". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2001 (2): CD001499. doi:10.1002/14651858.CD001499. PMC 8078195. PMID 11405996.
  14. ^ Mehta M, Adem A, Sabbagh M (2012). "New acetylcholinesterase inhibitors for Alzheimer's disease". International Journal of Alzheimer's Disease. 2012: 728983. doi:10.1155/2012/728983. PMC 3246720. PMID 22216416.
  15. ^ Sienkiewicz-Jarosz H, Maciejak P, Krzaścik P, Członkowska AI, Szyndler J, Bidziński A, et al. (May 2003). "The effects of central administration of physostigmine in two models of anxiety". Pharmacology, Biochemistry, and Behavior. 75 (2): 491–496. doi:10.1016/S0091-3057(03)00141-2. PMID 12873642. S2CID 25107323.
  16. ^ Katzung BG, Masters S, Trever A (2009). Basic and Clinical Pharmacology. McGraw Hill. hlm. 110. ISBN 978-0-07-160405-5.
  17. ^ Dean AJ, Lee DC (2019). "67". Roberts and Hedges' Clinical Procedures in Emergency Medicine and Acute Care (dalam bahasa Inggris) (Edisi 7th). ClinicalKey. ISBN 9780323354783. Diakses tanggal December 21, 2022.
  18. ^ McHardy SF, Wang HL, McCowen SV, Valdez MC (April 2017). "Recent advances in acetylcholinesterase Inhibitors and Reactivators: an update on the patent literature (2012-2015)". Expert Opinion on Therapeutic Patents. 27 (4): 455–476. doi:10.1080/13543776.2017.1272571. PMID 27967267. S2CID 205767629.
  19. ^ Lee CK (2021). "30". Harriet Lane Handbook (dalam bahasa Inggris) (Edisi 22nd). Elsevier. ISBN 9780323674072. Diakses tanggal December 21, 2022.
  20. ^ King AM, Aaron CK (February 2015). "Organophosphate and carbamate poisoning". Emergency Medicine Clinics of North America. 33 (1): 133–151. doi:10.1016/j.emc.2014.09.010. PMID 25455666.
  21. ^ "Therapeutics". Alzheimer Research Forum. This database provides a catalog of the therapeutics currently or previously tested as treatment for Alzheimer's disease and related disorders, focusing on those that have progressed to Phase 2 or beyond in U.S. clinical trials.
  22. ^ Somani SM, Kutty RK, Krishna G (October 1990). "Eseroline, a metabolite of physostigmine, induces neuronal cell death". Toxicology and Applied Pharmacology. 106 (1): 28–37. Bibcode:1990ToxAP.106...28S. doi:10.1016/0041-008X(90)90102-Z. PMID 2251681.
  23. ^ Julian PL, Pikl J (1935). "Studies in the Indole Series. III. On the Synthesis of Physostigmine". Journal of the American Chemical Society. 57 (3): 539–544. Bibcode:1935JAChS..57..539J. doi:10.1021/ja01306a046.
  24. ^ Julian PL, Pikl J, Boggess D (1934). "Studies in the Indole Series. II. Alkylation of 1-Methyl-3-Formyloxindole and a Synthesis of the Basic Ring Structure of Physostigmine". Journal of the American Chemical Society. 56 (8): 1797–1801. doi:10.1021/ja01323a046.
  25. ^ Dewick PM (2009). Medicinal Natural Products: A Biosynthetic Approach (Edisi 3rd). Chichester: J. Wiley. ISBN 978-0-470-74168-9.
Best Rank
More Recommended Articles